Kev Tshawb Fawb Hauv Phau Ntawv Xov Xwm: Tua Tsiaj Tshuaj Tiv Thaiv Thiab Tshem Tawm Cov Kab Mob Cancer!

Mob qog noj ntshav, yog tus naj npawb ib tus neeg noj qab haus huv rau cov poj niam, nyob ua ntej ntawm cov poj niam hauv ntiaj teb hais txog kev mob nkeeg thiab kev tuag. Ntawm cov neeg mob qog noj ntshav lub mis, kwv yees li 75% raug kev txom nyem los ntawm estrogen receptor alpha (ERα)-mob siab rau mob qog noj ntshav. Hom mob qog noj ntshav no tam sim no kho tsis tau. Txawm hais tias kev kho mob endocrine tau muaj los txhawm rau txo nws txoj kev rov tshwm sim thiab kev tuag, tseem muaj qee cov qog nqaij hlav muaj txoj hauv kev kom muaj sia nyob, uas ua rau muaj kev tshwm sim tshiab lossis tau txais cov tshuaj tiv thaiv hauv thawj cov qog thiab ua rau mob qog noj ntshav.

Tam sim no, kev kho tshuaj tiv thaiv kab mob ERα-zoo mob qog noj ntshav lub mis tseem yog qhov kev sib tw tseem ceeb, thiab feem ntau cov neeg mob qog noj ntshav qog noj ntshav yuav rov huam tuaj tom qab 7 xyoo. Tib lub sijhawm, feem ntau ntawm nws txoj kev kho tshuaj tiv thaiv kab mob tsis ua tiav. Yog li, thaum tsis muaj lwm txoj kev kho mob, metastatic ERα-positive mob qog noj ntshav tseem yog qhov tsis xav tau kev kho mob.

Tsis ntev los no, kev tshawb fawb tshuaj kho mob metastatic ERα-positive mob qog noj ntshav tau ua rau muaj kev nce qib tshiab. Pab pawg tshawb fawb los ntawm University of Illinois ntawm Urbana-Champaign tau tshaj tawm txoj kev tshawb fawb tshiab hauv Science Translational Medicine. Kev khi ntawm cov tshuaj estrogen receptor txhawm rau txhim kho a-UPR cov cim qhia kev hauv cov qog nqaij hlav cancer, yog li ua kom ntseeg tau tias cov tshuaj tiv thaiv qog noj ntshav feem ntau yuav tua cov qog nqaij hlav cancer. Cov tshuaj no tuaj yeem tsis tsuas yog tshem tawm sai sai 95% -100% ntawm cov qog nqaij hlav cancer, tab sis tseem tiv thaiv cov qog nqaij hlav cancer los ntawm kev tsim tshuaj tiv thaiv thiab txwv tsis pub rov muaj mob qog noj ntshav.

Ua ntej tshaj plaws, txoj kev tshawb fawb no tau ua qhov kev sim hauv vitro ntawm ErSO. Cov txiaj ntsig ntsuas pom tias ErSO tuaj yeem qhib qhov kev cia siab nthuav tawm cov lus teb cov protein (a-UPR) hauv vitro, thiab ua kom nrawm thiab xaiv necrosis ntawm ERα-zoo qog noj ntshav qog noj ntshav.

Tom qab ntawd, cov kws tshawb fawb tau tshawb fawb hauv vivo kev sim ntawm ErSO hauv ntau qhov preclinical orthotopic thiab metastatic nas qauv uas nqa xenografts ntawm tib neeg tib neeg lub mis mob qog noj ntshav kab mob lossis mob qog nqaij hlav hauv lub mis. Cov txiaj ntsig ntsuas pom tias ErSO muaj qhov cuam tshuam loj rau cov qog loj (~ 300-400mm3). ErSO tau txhaj ib zaug ib hnub (qhov ncauj, 40mg/kg, rau 21 hnub). Qhov txo qis cov qog nyob rau txhua qhov xwm txheej ntau dua 90%, thiab 6 nas Plaub ntawm lawv tsis muaj cov qog pom pom. Cov kev tshawb fawb sib txawv ntawm koob tshuaj tau qhia tias nrog ErSO ib zaug ib lub lim tiam tso rau hauv qhov ncauj lossis qhov ncauj, ntawm qhov siab tshaj plaws, cov qog ua tsis zoo.

Cov kws tshawb fawb tseem tau sim lub peev xwm ntawm ErSO txhawm rau txhawb kev hloov pauv ntawm cov qog ERα hloov pauv. Lawv siv luciferase txhawm rau kis T47D thiab MCF-7 cov qog nqaij hlav cancer mis uas muaj Y537S lossis D538G hloov pauv hauv cov nas, thiab faib cov nas rau hauv TYS-, TDG-, MYS- thiab MDG- plaub tus qauv. Tom qab 7-14 hnub ntawm kev tshawb fawb, cov ntaub ntawv qhia tau los ntawm plaub lub qog xenograft nas qauv qhia pom tias 38 ntawm 39 lub qog tau thim rov qab rau ntau dua 95%, thiab 18 ntawm lawv tau thim rov qab rau qib uas tsis tuaj yeem tshawb pom.

Tom ntej no, cov kws tshawb fawb tshuaj xyuas seb ErSO ua rau muaj lus teb nyob hauv TYS-nas qauv. Cov txiaj ntsig ntsuas pom tias tsis pub dhau 6 lub hlis tom qab ErSO txoj kev kho mob raug tso tseg, tsis muaj ib tus nas twg muaj qog nqaij hlav rov zoo li qub. Tom qab cov nas tau txais cov tshuaj suboptimal ntawm ErSO, cov qog pom pom ze li ntawm kev thim rov qab, thaum cov qog nqaij hlav rov los tseem ua rau nkag mus rau lub hlis thib ob ntawm kev kho ErSO. 16 ntawm 17 cov qog rov tshwm sim ntau dua 95%. Kaum ib tau ploj mus kom nrhiav tsis tau.

Txhawm rau ntsuas qhov ua tau zoo ntawm ErSO ntawm heterogeneous, hloov pauv ERα tib neeg lub mis mob qog noj ntshav, cov kws tshawb fawb tau siv tus qauv tsis muaj tshuaj hormone PDX tus qauv hu ua ST941/HI. Tus qauv PDX nqa ERαY537S kev hloov pauv thiab yog qhov qhia tawm ERα-qog zoo. Tom qab 14 hnub ntawm kev kho qhov ncauj ErSO, ST941/HI cov qog tag nrho tau daws, thiab 6 tawm ntawm 10 nas tsuag tsis pom cov qog rov tshwm sim txawm tias 30 hnub tom qab nres kev kho mob.

Txij li cov qog uas tau kis mus rau lwm qhov hauv lub cev yog lub luag haujlwm rau kev tuag ntawm cov neeg mob qog noj ntshav feem ntau, txoj kev tshawb fawb no tseem tshawb fawb txog qhov muaj peev xwm ntawm ErSO los tshem tawm cov qog nqaij hlav ntawm qhov chaw loj loj. Cov kws tshawb fawb pom nyob hauv nas nrog lub ntsws metastasis nthuav dav los ntawm cov hlab ntshav txhaj tshuaj, qhov ncauj ErSO txhua hnub, kho rau 7 hnub, cov qog nqaij hlav hauv cov nas tau tag nrho, thiab tsis rov tshwm sim tom qab 4 lub hlis. Nyob rau tib lub sijhawm, ErSO kev kho mob tseem tau daws qhov pob txha loj thiab pob txha pob txha metastatic qog ntawm ob tus tw leeg leeg-txhaj xenograft nas. Qhov no qhia tias ErSO txoj kev kho mob tuaj yeem txo lub nra hnyav ntawm mob qog noj ntshav metastatic.

Cov tshuaj mos mos me me tshiab ErSO hauv txoj kev tshawb no tuaj yeem tsis tsuas yog ua rau cov qog nqaij hlav rov qab los, tiv thaiv kev mob qog noj ntshav thiab rov tshwm sim, tab sis tseem tuaj yeem tiv thaiv qhov tshwm sim ntawm cov tshuaj tiv thaiv qog. Hauv txoj kev tshawb fawb no, hauv ntau dua 100 tus nas kho nrog ErSO, cov kws tshawb fawb tsis tau soj ntsuam ErSO-resistant qog. Txawm hais tias muaj qhov rov tshwm sim, cov qog rov tshwm sim tseem ua rau nkag mus rau ErSO rov qab. Piv nrog cov tshuaj tiv thaiv kab mob tiv thaiv kab mob qog noj ntshav, ErSO cov tshuaj me me tuaj yeem ua rau mob qog nqaij hlav ntawm lub mis los ntawm kev ua haujlwm ntau dhau ntawm cov qog tiv thaiv kab mob qog noj ntshav, uas tuaj yeem piav qhia raws li lub tswv yim tshiab tiv thaiv qog noj ntshav, uas yuav muab kev tshawb fawb tshiab rau kev kho mob qog noj ntshav nrog paub lub hom phiaj . .