Pfizer PF-06939926 cov ntaub ntawv tawm tshiab: protein ruaj khov qhia, cov leeg ua haujlwm ntev txhim kho

Pfizer nyuam qhuav tso tawm cov ntaub ntawv kho mob kawg ntawm Phase Ib qhov kev sim kho mob ntawm Duchenne npag hloov kho lub cev (DMD) kev kho mob ntawm lub rooj sib tham virtual ntawm American Society for Gene thiab Cell Therapy (ASGCT) lub rooj sib tham txhua xyoo. Cov ntawv qhia ua ntej los ntawm 9 tsheb thauj neeg mob DMD tub ceev xwm qhia tau tias PF-06939926 kev tso tshuaj infusion muaj kev nyab xeeb zoo, txhawb txoj kev ua tau zoo, thiab kev tswj hwm kev nyab xeeb.

Hais txog ntau qhov txiaj ntsig ntsig txog qhov kawg ntawm qhov ntsuas ntawm 12-lub hlis lub sijhawm taw tes tom qab pom kev sib tw, PF-06939926 kev kho mob tau pom tias kav ntev thiab cov lus tseem ceeb txhim kho, suav nrog kev nthuav qhia theem ntawm mini-dystrophin, Lub Polaris Txawb Txheeb Xyuas Kev Tshawb Fawb Kev Ntsuas (NSAA) tau muaj txhim kho, uas yog qhov tseeb ntawm kev ntsuas ntsuas qhov nqaij ntshiv.

DMD yog kev puas tsuaj loj thiab kev tuag taus X-cuam tshuam los ntawm kev hloov pauv hauv cov gene encoding dystrophin, uas tsim nyog rau kev tswj cov leeg ua kom lub cev nyob ruaj khov thiab ua haujlwm. DMD cov neeg mob' cov leeg nqaij tawv zuj zus zuj zus zuj zus nrog lub hnub nyoog, thiab lawv xav tau kev pab cuam lub rooj zaum muaj log hauv lawv cov hluas. Hmoov tsis zoo, cov neeg mob no feem ntau tuag los ntawm tus kab mob hauv lawv cov twenties. Khwv yees tias muaj txog 10, 000 rau 12, 000 DMD cov neeg mob hauv Tebchaws Meskas.

Dr. Seng Cheng, Tus Thawj Fwm Tsav Xwm ntawm Pfizer Rare Research Research Unit tau hais tias:" Raws li cov ntaub ntawv txhawb kev ua tau zoo thiab cov xwm txheej muaj kev nyab xeeb uas tau pom nyob rau Ntu Ib txoj kev kawm, peb ntseeg tias peb tuaj yeem coj lub peev xwm rau DMD cov tub txawg kev kho. DMD yog ib qho kev mob loj heev nrog cov kev xav tau kev kho mob tsis tseem ceeb. Peb tab tom kho qhov project III ntu sai li sai tau. Tom qab tau txais kev pom zoo los ntawm kev tswj hwm, peb npaj yuav pib kho cov neeg mob DMD hauv ntu III hauv ntu thib ob ntawm 2020. Peb tes num muaj peev xwm dhau los ua thawj theem III sim ntawm DMD kev kho cov noob tshuaj siv cov txheej txheem kev tsim khoom lag luam. Yog tias qhov phiaj xwm ua tiav, qhov peev xwm ntau lawm xav tau los pab peb sai sai nqa cov tshuaj no rau cov neeg mob tom qab kev pom zoo tso cai."

Duchenne npag dystrophy (DMD) yog kev mob caj dab loj heev uas tsim los ntawm kev ua kom cov leeg tsis muaj zog thiab tsis muaj zog. Cov tsos mob feem ntau tshwm sim thaum ntxov hauv cov menyuam 3-5 xyoos. Tus kab mob no cuam tshuam rau cov tub hluas. Cov leeg tsis muaj zog tuaj yeem pib ua ntej thaum 3 xyoos, ua ntej cuam tshuam rau cov leeg ntawm lub duav, lub plab, ncej puab thiab lub xub pwg, thiab tom qab ntawd cuam tshuam rau cov leeg pob txha ntawm caj npab, ceg thiab npog tas ib ce. Hauv cov hluas, cov neeg mob feem ntau poob lawv txoj kev muaj peev xwm taug kev, thiab cov leeg lub plawv thiab mob ntsws cuam tshuam, thaum kawg ua rau muaj kev tuag ua ntej. DMD yog cov leeg nqaij sib zog heev tshaj plaws hauv lub ntiaj teb, nrog DMD tshwm sim hauv 1 hauv 3500-5000 kev yug menyuam.

Thawj tus tub DMD tau txais kev kho mob pf-06939926

Cov duab los ntawm: https://www.pharmastar.it/news/altri-studi/duchenne-primo-paziente-riceve-terapia-genica-con-mini-distrofina-26486

PF-06 9 3 9 9 26 yog ib qhov kev tshawb nrhiav kab mob adeno-cuam tshuam tus kab mob hom 9 (AAV 9) capsid nqa ib rab phom luv lossis luv ntawm cov tib neeg dystrophin gene (mini dystrophin) tswj los ntawm tib neeg cov leeg nqaij tshwj xeeb. Vim tias AAV 9 capsid muaj peev xwm ua kom cov nqaij ntshiv txhaws, nws tau raug xaiv los ua tus cab kuj.

Hauv 2018, Pfizer tau pib lub sijhawm Ib-ntau lub chaw, qhib-daim ntawv lo, tsis yog-random, nce ntxiv qhov kev kawm txog kev tso ib leeg ntshav ntawm PF-06939926. Lub hom phiaj ntawm cov kev kawm no yog soj ntsuam kev nyab xeeb thiab tiv taus PF-06939926. Lwm cov hom phiaj suav nrog kev nthuav qhia thiab faib tawm cov leeg nqaij ua kom muaj zog thiab kev soj ntsuam cov leeg khov kho, zoo, thiab ua haujlwm.

Cov ntaub ntawv muab nyob rau ntawm ASGCT lub rooj sib tham hauv virtual no suav cov txiaj ntsig ntawm kev kawm ntawm 9 cov tub hluas caij tsheb nrog DMD hnub nyoog 6-12 xyoo (hnub nyoog nruab nrab: 8 xyoo). Ntawm cov no 9 cov neeg mob, 3 tau txais 1 E 14 vector genome / kg lub cev hnyav (vg / kg) (suav tias yog qhov tsis tshua muaj koob) raws li cov leeg tshuaj leeg. ntawm PF-06939926, thiab lwm yam 6 tau txais 3 E 14 vg / kg (suav tias yog koob siab tshaj) Ib-zaug tso leeg ntshav.

Qhov ntsuas kev nyab xeeb ua ntej:

Lub ntsiab lus kawg ntawm kev kawm Ib ntu yog txhawm rau ntsuas kev nyab xeeb thiab kev ua siab ntev ntawm DMD cov tub kho mob nyob hauv 12 lub hlis ntawm kev kho mob PF-06939926. Raws li cov ntaub ntawv mus rau hnub tim, cov xwm txheej tsis zoo tshaj plaws uas xav tias yuav cuam tshuam nrog PF-06939926 (AE, tshwm sim hauv> 40% ntawm cov neeg mob) suav nrog ntuav, xeev siab, tsis qab los, thiab kub cev. Tsis muaj pov thawj dab tsi txog cov kev tiv thaiv kab mob los tiv thaiv cov kab mob ua kom lub siab lossis ua lub siab ua haujlwm tsis zoo raws li lub hnub glucocorticoid.

Ntawm 9 tus neeg mob, 3 qhov xwm txheej hnyav (SAE) tau tshaj tawm hauv thawj 14 hnub tom qab noj, uas yog 1 SAE ntau dua li Pfizer&# {{4 }}; s hloov tshiab dhau los. Qhov tseem ceeb, txhua tus SAE tau raug daws tiav thiab txhua tus neeg mob tau ua tiav tau zoo thaum kuaj mob zaum kawg. Thawj qhov mob loj rau lub ntsws ua pa tsis haum nrog rau ntuav tsis txaus ua rau lub cev qhuav dej, yuav tsum tso cov tshuaj tiv thaiv kab mob thiab muaj dej ntxiv. Qhov xwm txheej thib ob ntawm SAE cuam tshuam rau kev mob raum nrog atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS)-zoo li kev ua haujlwm, ua kom muaj kev kho mob hemodialysis thiab kev kho mob eculizumab. Feem ntau tsis ntev los no ntawm SAE koom nrog thrombocytopenia thiab aHUS zoo li ua kom tiav, xav tau platelet hloov ntshav thiab kev kho eculizumab. Raws li kev soj ntsuam kev nyab xeeb thaum lub sijhawm soj ntsuam, Pfizer tau hloov kho cov txheej txheem tshawb fawb hauv chav kho mob thiab suav nrog ntau cov kev tshuaj xyuas thiab kev tswj hwm, uas tau pab cuam sai thiab kev tshem tawm hauv SAE thib peb.

Cov txiaj ntsig ntawm cov kev kawm theem nrab thiab kev tshawb nrhiav qhov xaus

Cov kev tshawb fawb hauv theem ob muaj cov kua nyeem ua kua-ntau pawg spectrometry (LCMS) txhawm rau ntsuas dystrophin protein ntau concentration thiab immunofluorescence los ntsuas kev faib tawm hauv cov leeg nqaij.

(1) Kev sib xyaw dystrophin protein ntau

Hauv kev noj qab haus huv lossis" ib txwm" cov leeg, lossis cov leeg tsis muaj cov kab mob uas tsis paub, cov concentration ntawm dystrophin txawv heev ntawm cov qauv thiab cov tib neeg, thiab tam sim no tsis muaj cov qauv kev lag luam los piav"" ib txwm muaj; theem. Keeb kwm, kev nqus ntawm dystrophin protein tau ntsuas los ntawm Western Blot. Txawm li cas los xij, vim muaj cov kev txwv ntawm cov qauv no, Pfizer siv nws cov kev paub ua haujlwm hauv cov khoom hauv protein ntau ntawm cov tshuaj tiv thaiv huab hwm coj cov tshuaj tiv thaiv kab mob los tsim kho cov txheej txheem los ntsuas cov leeg ua kom muaj zog cov protein ntau nrog ntau qhov kev hloov pauv thiab tsis tshua muaj ntau. Txoj kev tshuaj ntsuam LCMS tshiab no yog los tiv thaiv peptide antibody-enriched immunoaffinity kua chromatography-tandem pawg spectrometry (IA-LCMS / MS) kev tshuaj ntsuam uas tau kuaj xyuas los ntawm Pfizer hauv hom kab mob thiab tib neeg cov nqaij, thiab Sib tham nrog Asmeskas Khoom Noj thiab Tshuaj Cov thawj coj (FDA).

Siv cov tshuaj LCMS tsom, cov kab mob protein ntau sib luag tau tsim los sib piv cov neeg mob' cov txiaj ntsig ua theem nrab qhov kawg. Cov" ib txwm" cov qib theem ntsuas yog raws cov qauv ntawm cov leeg pob txha mos los ntawm 60 cov menyuam' s kuaj. Hauv theem Ib sim, cov txiaj ntsig tshiab ntawm kev qhib nqaij mus kuaj ntawm biceps hauv 3 cov neeg mob ntawm cov pawg tsis tshua muaj siab pom tias qhov feem pua ​​nruab nrab ntawm cov leeg ib leeg muaj protein ntau ntawm 2 hli yog {{{{ 13.}}}}. 0%. Hauv pawg neeg siab ntau, qhov feem pua ​​nruab nrab ntawm cov leeg nqaij sib luag ntawm lub cev 12 lub hlis hauv 3 cov neeg mob uas muaj 12 lub hlis cov ntaub ntawv yog 51. 6%. Muaj kev sib txawv tseem ceeb ntawm ob pawg ua ntej thiab tom qab kev kho mob (p< 0.="" 005="" [n="9]" ntawm="" 2="" hli,="">< 0.="" {{19="" }}="" [n="6]" ntawm="" 12="" hli).="" kev="" nce="" hauv="" qib="" duav="" tau="" pom="" nyob="" rau="" ntawm="" 2="" lub="" hlis="" feem="" ntau="" yauv="" nyob="" ntawm="" 12="" lub="" hlis,="" thiab="" 5="" ntawm="" 6="" cov="" tub="" ntxhais="" pom="" micromuscular="" dystrophy="" protein="" ntau="" ntawm="" lub="" sijhawm="" ntawm="" 2="" lub="" hlis="" thiab="" 12="" lub="" sij="" hawm="" lub="" hlis="" cov="" ntsiab="" lus="">

(2) Kev faib tawm ntawm cov nqaij ua ke mob cov leeg

Cov txiaj ntsig tshiab los ntawm kev qhib qhov nqaij mus rau ob theem ntawm kev siv tshuaj biceps siv cov kev hloov kho tshiab digital platform, thiab kev soj ntsuam siv cov kev ntsuas tshiab ntawm cov txheej txheem hais txog kev tiv thaiv kab mob ntawm dystrophin protein los qhia txog cov leeg nqaij ntawm dystrophin Kev ntsuas ntsuas. Ntawm cov 3 cov neeg mob hauv pab pawg tsawg, feem pua ​​nruab nrab ntawm cov xov paj zoo yog {{{{{{18 {}}}}.} 5% ntawm {{4 }} hli thiab 21. {{{{18 18}}}% ntawm 1 {{6}} lub hlis. Ntawm cov 6 cov neeg mob hauv pab pawg siab, qhov feem pua ​​nruab nrab ntawm cov xov paj zoo thaum {{4}} hli yog 48. 4%. Hauv pab pawg siab, 3 cov neeg mob uas muaj 1 {{6}} - lub hli cov ntaub ntawv muaj qhov feem pua ​​ntawm cov xov tooj zoo ntawm 1 {{6}} lub hlis ntawm {{3 .}} 0. 6%.

(3) Kev ntsuas ua haujlwm

Hauv qhov kev tshawb fawb no, kev soj ntsuam kev ua haujlwm tau pom tias yog kev tshawb nrhiav, vim tias cov neeg mob npaj rau hauv txoj kev kawm-qhib daim ntawv lo yog tsawg thiab muaj kev pheej hmoo ntawm kev tsis ncaj ncees. Txawm li cas los xij, qhov tshwm sim ua ntej ntawm Polaris Movement Function Evaluation Scale (NSAA) tau txais rau 6 tus neeg mob uas tau ua raws li tsawg kawg 1 xyoo, ntawm uas 3 cov neeg mob tau txais koob tshuaj PF- tsawg 06939926 thiab 3 cov neeg mob tau txais koob tshuaj PF-06939926 ntau. Txawm hais tias lub hauv paus keeb kwm keeb kwm NSAA tus qhab nia yog hloov tau sib txawv, cov qhab nia ntawm cov neeg mob DMD uas muaj dhau 6 xyoo feem ntau feem ntau ruaj khov los sis tsawg zuj zus, thiab qhov ntsuas ntawm kev nce qib yog cuam tshuam rau lub hauv paus hnub nyoog thiab txoj haujlwm. Cov Ntaub Ntawv Keeb Kwm Hauv Tebchaws Askiv (Muntoni li al., PLoS IB, 2019) ​​qhia txog cov qauv no. Piv nrog rau cov pab pawg sab nraud tswj kev ywj pheej, cov neeg mob hauv Pfizer Theem Ib qho kev kawm tau ua haujlwm zoo hauv NSAA cov qhab nia los ntawm theem pib tom qab ib xyoos; cov pab pawg sab nraud tswj kev ywj pheej tau los ntawm cov kev sim ua ntej dhau los uas koom nrog DMD cov tub hluas tau raug tshwj xeeb raws li hnub nyoog, qhov hnyav thiab ua haujlwm (cov ntaub ntawv tshwj xeeb: qhov nruab nrab NSAA tag nrho cov qhab nia nyob hauv pawg sab nraud tau txo los ntawm 4 cov ntsiab lus [N= 61], thaum tag nrho cov qhab nia ntawm theem Ib tus neeg mob txhim kho los ntawm 3. 5 ntsiab lus [N= 6], p=0. 003).

Kev tshawb nrhiav zaum ob uas siv MRI qhia tau pom tias cov ntsiab lus rog rog hauv cov tub hluas uas tau txais kev kho ntau dua 12 hlis tom qab kev kho mob tsawg dua. Cov tub ntxhais hluas nrog DMD feem ntau pom tias maj mam poob ntawm daim ntawv cog lus los yog cov nqaij ntshiv thiab raug hloov nrog rog thiab cov nqaij ua ke. Hauv txoj kev tshawb fawb no, cov tub hluas hauv pab pawg kho mob siab tau txo cov rog rog ntau dua piv nrog pab pawg sab nraud, qhia tias kev kho cov noob caj dab yuav txhim kho cov leeg nqaij mob thiab noj qab haus huv ntawm cov tub hluas no. Tsis muaj cov rog nyob rau hauv cov pab pawg tsawg.

Dr. Seng Cheng, Tus Thawj Saib Xyuas Haujlwm Tshawb Fawb ntawm Pfizer's Rare Kev Tshawb Nrhiav Kab Mob Tsis Txaus Siab, hais tias: "Ua ke, peb ntseeg tias cov ntaub ntawv no txhawb qhov pom kev kho nrog rau 3 E 14 vg / kg ntawm PF-06939926 tuaj yeem ua rau qhov kev hais tawm uas muaj peev xwm kho tau ntau dua ntawm cov nqaij mos ua kom sib luag, uas yuav txhais tau tias yuav txhim kho hauv cov leeg ua haujlwm thiab kev noj qab haus huv ntawm cov neeg mob DMD. Peb kuj xav ua tsaug rau txhua tus neeg mob, lawv tsev neeg, cov kws tshawb nrhiav, cov neeg soj ntsuam, lwm tus kws kho mob, thiab cov koom haum pab txhawb rau lawv cov kev pab hauv kev txhawb nqa Duchenne lub cev muaj zog ua si, kev txawj ntse, thiab cov tswv yim hauv kev tshawb fawb soj ntsuam thiab saib xyuas neeg mob hauv zej zog.