Ann Rheum Dis: Tenascin-C tuaj yeem txhawb kev tsim cov pob txha tshiab ntawm qhov kawg ntawm ankylosing spondylitis los ntawm kev ua kom Hippo teeb liab

Ankylosing spondylitis (AS) yog ib qho kev mob mus ntev uas feem ntau cuam tshuam rau cov pob txha axial, muaj qhov tshwm sim ntawm 0.32% -1.4%. Muab hais tias cov pej xeem cuam tshuam feem ntau yog cov tub ntxhais hluas thiab cov muaj hnub nyoog nruab nrab, qhov tsis taus tshwm sim los ntawm AS yog lub nra hnyav rau cov neeg mob thiab cov zej zog, ua rau muaj kev lag luam loj nyiaj txiag. Txawm hais tias cov kev tshawb fawb tsis ntev los no thiab cov tshuaj tau tsom mus rau kev tiv thaiv kev mob thiab tswj qhov mob, muaj qhov tsis muaj kev kho rau kev kho pob txha kab mob. Tam sim no, tus kab mob pathogenesis ntawm enthalpy pathological cov pob txha tshiab vim kev tsim pob txha pob txha tseem tsis meej.

Tenasin-C (TNC) yog macromolecular extracellular matrix (ECM) glycoprotein 6-feem ntawm multidomain protein. Qhov siab tshaj ntawm TNC yog ua rau muaj kev tiv thaiv ntau yam mob, suav nrog kev raug mob lossis tawv nqaij raug mob me, kev kis tus kab mob, thiab kev mob ntsws los ntawm cov pob txha. Tsis ntev los no, cov kev tshawb fawb ntsig txog tau tshaj tawm tias qib TNC ntau ntau hauv cov neeg mob rheumatic yuav nce ntxiv. Txawm li cas los xij, lub luag haujlwm ntawm TNC hauv cov txheej txheem ntawm pathological pob txha tshiab tseem tsis tau meej.

Tsis ntev los no, Siwen Chen pab pawg ntawm Thawj Lub Tsev Kho Mob Tsev Kho Mob ntawm Sun Yat-sen University tau ua qhov kev tshawb fawb txog pathological tshiab cov pob txha tsim. Txoj kev tshawb no yog tsom mus rau lub luag haujlwm ntawm TNC hauv kev tsim cov callus thiab cov pob txha tshiab thiab tshawb txog nws cov txheej txheem molecular.

Qhov kev sim no feem ntau yuav siv kev phais mob cov nqaij mos los ntawm cov neeg mob uas muaj pob qij txha pob txha (AS), tsim cov kab mob collagen antibody-induced kev mob caj dab thiab DBA / 1 tus qauv, thiab pom kev tsim cov pob txha tshiab thaum kawg. Immunohistochemical staining tau siv los kuaj txog kev qhia ntawm TNC. Nqa cov txheej txheem kev tiv thaiv ntawm TNC lossis cov noob hluav taws xob hauv cov tsiaj qauv. Saib xyuas cov cuab yeej lub zog ntawm cov txheej txheem sab nraud ntxiv (ECM) nrog lub ntsuas qhov nruab nrab. Qhov nqes dej qis qis ntawm TNC tau tshawb xyuas los ntawm RNA ntu thiab paub tseeb los ntawm cov kev cai tshuaj hauv vivo thiab hauv vitro. Ib leeg-RNA kab hluav taws xob ua haujlwm (scRNA-seq) tau tshawb xyuas lub hauv paus ntawm TNC thiab paub tseeb los ntawm immunofluorescence staining

TNC hauv cov leeg thiab cov leeg kawg ntawm AS cov neeg mob thiab cov tsiaj ua qauv yog qhov txawv txav raws txoj cai, thiab TNC cuam tshuam ntau qhov kev tsim cov pob txha tshiab thaum kawg. Kev ntsuam xyuas kev ua haujlwm tau qhia tias TNC txhawb cov pob txha tshiab los ntawm kev txhawb nqa chondrocyte kev sib txawv hauv cov txheej txheem ntawm cov tshuaj tiv thaiv endochondral ossification. Hais txog lub tshuab ua haujlwm, TNC inhibits qhov ua kom tiav ntawm ECM, ua rau kom muaj kev ua kom muaj zog ntawm cov dej hauv qab Hippo / yog-cuam tshuam txog cov cim cov ntshav, thiaj li ua rau muaj qhov hais tawm ntawm pob txha mos. Tus scRNA-seq thiab immunofluorescence staining ntxiv pom tau hais tias nyob rau hauv lub davhlau ya nyob twg o microenvironment, TNC yog qhov tseem ceeb zais cov fibroblast-protein ntau-1 (FSP1) + fibroblasts.

Qhov kev tshawb nrhiav no pom tias TNC tau ua haujlwm tsis ncaj hauv txoj hauv plab thiab cov nqaij mos hauv cov neeg mob AS thiab cov qauv tsiaj. Systemic neutralizing ib cov tshuaj tiv thaiv lossis TNC noob ablation tuaj yeem cuam tshuam enthalpy pathological tshiab cov pob txha tsim hauv tsiaj qauv. Yog li, TNC tej zaum yuav yog qhov tseem ceeb ntawm qhov kev tsim cov pob txha tshiab pathological. Sib tham txog lub luag haujlwm ntawm TNC hauv kev tsim cov kab mob pathological tshiab pob txha thiab nws cov txheej txheem molecular yuav muab lub hauv paus rau kev nthuav qhia ntxiv qhov tsis meej ntawm axial pob txha tsis muaj zog thiab muab lub peev xwm kho rau cov chaw kho mob.

Muaj ntau ntau yam kev tsim cov pob txha hauv AS, suav nrog endochondral ossification, membranous ossification, thiab pob txha mos-zoo li metaplasia, ntawm qhov uas endochondral ossification tau txiav txim siab tseem ceeb tshaj plaws. Hauv cov txheej txheem no, tom qab cov pob txha mos tsim, pob txha tshiab yuav tsim. Chondrocytes sib txawv rau hypertrophic chondrocytes, uas tom qab ntawd hloov los ntawm osteoblasts thiab hloov mus rau hauv cov pob txha paub tab. Hauv qhov kev tshawb nrhiav no, nws tau pom tias inhibiting TNC tuaj yeem ncua kev tsim cov pob txha mos, thiaj li thaiv tau txoj kev mob pob txha txuas ntxiv. Qhov kev tshawb pom no zoo ib yam nrog cov kev tshawb fawb yav dhau los, uas qhia tias TNC lub luag haujlwm tseem ceeb hauv kev tsim pob txha mos thiab pob txha mos. Cov txiaj ntsig tau qhia tias TNC-mediated pob txha mos tsim yog qhov tseem ceeb rau tom ntej pathological tshiab pob txha tsim.

TNC-mediated inhibition of matrix adhesion ua rau txo qis nuclear thaj chaw ntawm YAP los ntawm kev ua kom cov Hippo raug. Cov kev tshawb fawb yav dhau los tau qhia tias YAP yog qhov tsis zoo ntawm chondrogenesis. Qhov kev tshawb pom no pom tias dephosphorylation thiab nuclear chaw ntawm YAP tseem ceeb inhibited chondrogenesis hauv vitro. Kev tswj hwm kev tswj hwm ntawm Hippo / YAP antagonist XMU-MP-1 tuaj yeem cuam tshuam cov pob txha mos thiab cov pob txha kab mob tshiab txuas ntxiv. Hauv cov ntsiab lus, cov txiaj ntsig no qhia tau hais tias nyob hauv lub davhlau ya nyob twg microenvironment, txawv txav ntawm TNC ua lub luag haujlwm tseem ceeb hauv kev cuam tshuam cov khoom siv kho tshuab ntawm qhov kev ua tiav, uas tuaj yeem ua rau inactivation ntawm YAP, yog li txhim kho endochondral osteogenesis.

Hauv txoj kev tshawb nrhiav no, pab pawg sim tau pom tias TNC koom nrog hauv cov kab mob tshiab pob txha tsim kho ntawm AS, uas tuaj yeem raug txiav txim siab ua daim ntawv tshwj xeeb ntawm kev kho cov nqaij mos. Txawm li cas los xij, txawm hais tias cov ntsiab lus tshawb fawb tau muab pov thawj tias TNC txhawb nqa pathological tshiab cov pob txha tsim los ntawm kev tswj hwm lub biomechanical lub zog ntawm ECM thiab txhim kho cov pob txha mos, xav tias nws lub luag haujlwm ntau hauv kev tiv thaiv kev tiv thaiv thiab mob, TNC kuj tseem tuaj yeem koom nrog ligaments ntawm AS. Nws yog lub luag haujlwm tseem ceeb hauv kev tswj hwm ntawm lub microenvironment lossis kev saib xyuas ntawm tus mob mus ntev. Nws yuav muaj lub ntsiab lus los txuas ntxiv mus kawm lub luag haujlwm ntawm no multifunctional molecule (TNC) hauv pathogenesis ntawm AS.

Hauv cov ntsiab lus, qhov kev sim no pom tau tias tus mob periosteum tuaj yeem ua rau ntau dhau los ntawm TNC kev tso tawm, uas ua rau cov pob txha mos txawv txav thiab cov pob txha kab mob tshiab tsim los ntawm inhibiting ECM adhesion thiab ua kom cov Hippo taug. Kev txwv tsis pub muaj qhov txawv txav ntawm TNC tej zaum yuav yog lub peev xwm los kho tus mob pathological tshiab cov pob txha tsim hauv AS.